前列腺癌是发生在前列腺上的一种恶性肿瘤，常见于老年男性。是男性最常见的癌症之一，也是全球男性癌症死亡第五大原因。目前，前列腺癌治疗的方式有根治性手术切除以及放射治疗等，经实验追踪观察发现，根治性治疗在10年后随访的总生存率和癌症特异性生存率方面几乎没有益处，且放射性治疗的结果同样令人沮丧，只有一小部分人从中受益。因此，自2005年不可逆电穿孔（IRE）引入医学领域后，越来越成为一种受欢迎的组织消融的重要方法，在癌症治疗方面展示了强有力的潜力。 现状、发展、风险因素、预后和生存 现状： 前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，患者出现前列腺癌之后会产生明显的尿频、尿急、排尿困难、腹部疼痛等各种症状。 随着社会经济的发展，它的发病率进一步提高，发达国家的发病率通常高于发展中国家（可能与诊断筛查力度有关）。据统计分析，全世界每年约有307,000人死于前列腺癌，占总死亡人数的6.6%。 发展： 前列腺癌一般被认为是前列腺上皮细胞基因组中的体细胞发生突变累积而造成的。这些畸变可能发生在致癌基因或肿瘤抑制基因中，突变影响基因转录和翻译的变化以及功能缺陷，从而导致细胞稳态失调（突变主要涉及调节细胞生长、DNA损伤修复-DDR、细胞增殖和细胞死亡的基因）。 风险因素： ① 年龄：随着年龄的增长，患前列腺癌的风险会升高。前列腺癌最常发生于 50 岁以后。 ② 种族差异：生活在美国的一些种族群体，如非洲人或加勒比人后裔，患早期侵袭性前列腺癌的相对风险是白人的两倍。相比之下，生活在亚洲的亚裔男性患前列腺癌的风险低于生活在美国的白人男性，但亚洲男性的风险与生活在美国的白人男性相似。 ③ 遗传因素：前列腺癌的风险与癌症的家族史密切相关(约9%的前列腺癌患者有癌症家族史)。在确定家族性风险时，应考虑受影响个体的数量、关系程度和发病年龄。当患者有三个或三个以上的亲属患有前列腺癌，且这些亲属中至少有两个患有早期前列腺癌(发病年龄<55岁)，则认为前列腺癌是家族性的。 ④ DNA损伤修复：DNA损伤修复基因的种系突变可能会增加早发性前列腺癌(发病年龄<60岁)的风险，包括BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、NBS1、错配修复(MMR)相关基因(MSH2、MSH6和PMS2)、CHEK2、RAD51D和PALB2。 ⑤ 肥胖：肥胖者患前列腺癌的风险可能高于被认为拥有健康体重的人，但研究结果参差不齐。肥胖者的前列腺癌更有可能更具侵袭性，初次治疗后更有可能复发。 …… 预后和生存： 个体前列腺癌的预后是高度可变的，取决于肿瘤的分级和初诊时的分期。在西方地区和人类发展指数高的地区，如美国和英国，早期检测方法如PSA检测和直肠指检(DRE)，可以在大多数男性的早期疾病阶段诊断出来。大约80%的男性被诊断为器官局限性疾病，15%被诊断为局部转移，5%被诊断为远处转移。如果在早期诊断出局限性前列腺癌，10年内的预期寿命可高达99% ，但被诊断为晚期疾病(远处转移)的男性在5年的总生存率只有30%，因此，局部疾病的早期检测能预防转移性疾病的发生，在提高前列腺癌患者的预期寿命方面发挥关键作用。 由于前列腺癌有很长的自然病史，医生们设计了临床状态来概念化这种疾病，通过原发肿瘤状态、在影像学上的远处病变以及是否存在转移、睾丸激素水平等来定义。理想的治疗方法是将最大限度地减少肿瘤面积与对关键解剖结构的最小毒性结合起来。但现有的治疗方法，无论是根治性的还是局灶性的，都会有一定缺陷结构：手术缺乏显微精确性来解剖和重新连接这些结构；放射治疗诱导遗传损伤，并对辐射场中的所有组织造成进行性慢性损伤；热烧蚀方法通过散热在核心烧蚀区外造成损伤……近年来，研究发展了一种器官保存、肿瘤靶向的局部治疗——不可逆电穿孔，作为治疗前列腺癌可行性的替代方法。 IRE治疗相关的机制： 目前批准的用于人体组织消融的唯一IRE系统(FDA和CE认证)(Angiodynamics)的技术规范与IRE电极的几何形状一起定义了控制组织消融过程的生物物理学边界条件。IRE的生物物理学是复杂的，它们超越了简单的电场诱导的膜击穿，还涉及许多物理、电和生物效应（焦耳加热、电解物质的产生）及其细胞毒性效应，种种原因导致不同形式的细胞死亡。 ● 从广泛的意义上说，电穿孔是由电场(磁场)和电流诱导的“孔”，而“孔”可以呈现任何局部高透性膜缺陷。由于电场强度、温度、电脉冲数量和其他因素，电穿孔的影响可以是可逆的，可以使细胞存活，也可以是不可逆的，导致细胞死亡。 ● IRE 的作用机制是通过破坏细胞膜的稳定性，导致膜形状的改变和纳米孔的形成。这些细胞的过度渗透性破坏了渗透平衡，导致不可逆损伤和细胞凋亡。目前IRE技术已经得到改进，可以使用一定水平的电脉冲来促进细胞死亡，同时保持过程低于有害的热阈值。对于血管等重要结构，IRE可减少平滑肌细胞，但维持结缔组织基质。因此，它已被有效地用于胆管和肝血管损伤等致命的肝脏病变。对于患有前列腺癌的男性，保留腺体附近神经血管束可以保留尿失禁和勃起功能，从而提高生活质量。 ● 此外，IRE还会引起细胞免疫——当细胞被非热IRE破坏时，细胞因不可逆电穿孔而死亡，由蛋白质组成的表面标记物被保存下来。癌细胞碎片被运送到局部淋巴结，通过激活杀伤细胞攻击全身的肿瘤细胞，从而引发免疫反应。 不可逆电穿孔治疗前列腺癌的临床使用： ● 前列腺癌的IRE是一种图像引导的介入手术（非开放手术）。使用薄(约1毫米)电极经皮插入，由超声引导。由于其侵入性小，整个治疗可在24小时内完成。 ● IRE需要完全麻醉，主要因为需要深层肌肉松弛来抑制施加电脉冲引起的肌肉收缩，因此需要病人插管和机械通气。 ● IRE手术后，患者需要在恢复室监护约2小时，直到麻醉效果完全消退，患者感觉舒适。第二天，进行后续MRI扫描以显示消融区，并排除意外并发症，如血肿、器官损伤、导管错位等。然后患者可以出院，Foley导管在原位保留5 - 14天，具体时间取决于消融场的大小和位置。 优点： ① 安全，发病率低 在医学领域，特别是在外科手术中，必须采取循序渐进的步骤来确保安全。因此，在基础研究和动物实验证明了这项新技术的可行性和潜在效益之后，在小部分人体临床试验中获得了有希望的成效：首先在IRE 治疗期间或之后没有重大并发症；其次IRE目前可应用于肝脏、胰腺、肾脏、肺和前列腺等多种器官的肿瘤治疗；最后大多数不良事件都是轻微的，与穿刺本身有关， 而不是与穿刺技术有关。从实验结果来看，与其他形式的局灶治疗相比，IRE显然也是一种安全的 PCa 局部灶治疗方式，且发病率最低。 ② 边界分明，病灶消融均匀 临床前和临床研究发现，由于IRE的非热性质，没有出现冷沉或热沉现象(如冷冻疗法、HIFU 或 RFA)。在应用热消融治疗后，可以在周围看到部分受影响的组织的过渡区，但在 IRE 后，消融组织和未消融组织之间存在明显的界限（ Van den Bos 等人发现需要至少10mm 的安全边际能将残留肿瘤的可能性从40%显著降低到 8.6%）。 ③ 快速消融结果，病灶完全消退 热烧蚀技术中的烧蚀区受目标组织的血管性(由于热/冷沉降现象)的影响，需要重复循环从而延长时间过程。此外，热消融技术的结果需要几个月的时间才能显示出体积的减小， 需要几年的时间才能显示病变的完全消退，这使得随访和确定治疗成功或失败即使在最有经验的人身上也是具有挑战性的。相反，IRE 与热扩散无关，能量以非常短的脉冲传递，产生快速烧蚀，使 IRE 成为一个快速的过程。此外，消融区域在疤痕和坏死组织中会在几周内迅速消退，癌细胞被破坏，没有任何残留空洞或变形。 ④ 对神经、血管、尿道等敏感结构的影响 基础研究和临床前研究表明，血管、尿道、直肠、神经等敏感结构在 IRE 消融区可以得到保护。此外IRE 似乎是一种非常有前途的方式，不仅因为它保留了敏感组织，而且因为它不会引起热损伤，也不会损害胶原蛋白和其他间质成分。 ⑤ 在手术和随访中更好的成像 像冷冻疗法和 HIFU 这样的热模式一旦被激活，超声波就会“失明”，对任何新的图像信息都毫无用处，这是由于高回声性的冰球和分别发生的组织放气。但IRE却相反，其可以通过超声、CT 或 MRI 实时检测靶组织的结构变化。Van denBos 等人证明，mpMRI 和对比增强超声是评估 IRE 效果的合适成像方式。 不可逆电穿孔治疗前列腺癌:临床结果 2007年，Onik、Mikus和Rubinsky首次在狗身上评估了IRE治疗前列腺癌的效果。2010年，同一组还报道了前列腺癌患者的首次IRE治疗。他们是第一个证明用IRE完全切除前列腺肿瘤是可能的，而且没有明显的副作用。迄今为止，已发表的5项小队列研究均证实了Onik报告的初步结果，即良好的局部肿瘤控制和低毒性。Stehling等人进行了迄今为止规模最大的IRE前列腺癌治疗系列，截至2016年年中已有400多名患者接受了IRE治疗。虽然大多数组使用IRE进行局灶治疗，但Stehling等人也使用IRE进行全腺体消融，并作为晚期T4癌的问题解决方案。 结论： 局灶治疗，尤其是IRE治疗，开创了前列腺癌治疗的新时代。IRE与已建立的标准疗法一样有效，通过消融以减少肿瘤肿块，且侵入性更小，几乎无痛和无副作用，是一种有潜力的治疗方式。IRE通过选择性地破坏细胞，将癌症治疗从手术的宏观水平转移到微观水平，通过结合电穿孔和化疗，如ECT或IR-ECT，可以实现肿瘤细胞的选择性。此外，电穿孔诱导继发性免疫效应，将局部治疗转变为全身治疗，使IRE成为未来仅在细胞和分子(免疫和遗传)水平上进行的癌症治疗的优雅桥梁技术。在此之前，IRE为前列腺癌患者提供了更合适的治疗选择，平衡了治疗的益处和副作用。今天，电穿孔在医学上仍处于起步阶段。电穿孔技术的进一步发展可以预期在不久的将来，这将改进全身IRE癌症治疗。 参考文献： [1]: M.K. Stehling et al. Irreversible Electroporation in Treatment of Prostate Cancer [2]: Teo · Rathkopf · Kantoff et al. Treatment of Advanced Prostate Cancer [3]: NATURE REVIEWS | DISeASe PRIMeRS | Article citation ID: (2021) 7:9 [4]: Sean Ong et al. Irreversible Electroporation for Prostate Cancer [5]: Current Urology Reports (2019) 20:63不可逆电穿孔（IRE）主要是一种非热组织消融方法，它能选择性地破坏肿瘤细胞，同时保留周围细胞组织（如神经、血管、括约肌和直肠等）的活性。因此，特别适合于前列腺癌的治疗。
